Duchenne doorbraak niet meer veraf?

Het zijn zonder meer spannende tijden voor mensen met de ziekte van Duchenne, verschillende onderzoeken staan immers aan de rand van een doorbraak. Voor het eerst is er een medicijn dat alvast voorlopig op de markt mag komen (ataluren, tegen een vroegtijdig stopcodon) en het beloftevolle exon-skipping product drisapersen gaat dan toch in een laatste fase 3 klinische trial waarna het hopelijk op de markt mag komen.

Ook voor andere mutaties in het dystrofine-gen zijn er overigens stoffen die al in patiënten getest worden en via exon-skipping zorgen dat er toch dystrofine-eiwit wordt aangemaakt. Tenslotte is er ook nog de stof SMT C1100 van de firma Summit PLC. Die zou immers ook bij de ziekte van Becker of bij jongens waar exon-skipping of het doorlezen van een stopcodon niet mogelijk zijn toch een gunstig effect kunnen hebben. We overlopen kort al deze behandelingsmogelijkheden.

Ataluren: lobbywerk loont!

Het kan snel gaan. In NM99 moesten we nog melden dat er problemen waren met de klinische testen van de stof ataluren. Deze stof (merknaam Translarna) van de firma PTC Therapeutics was bijzonder veelbelovend voor het behandelen van jongens waar het aangemaakte dystrofine-eiwit te kort was door een zogenaamd prematuur stopcodon, dat ervoor zorgt dat de vertaling van de genetische informatie naar dystrofine-eiwit vroegtijdig afbreekt. Translarna zorgt ervoor dat dit vroegtijdig stopcodon (ook nonsens mutatie genoemd) toch wordt doorgelezen waardoor ook de rest van het eiwit wordt aangemaakt. Jongens met dit type mutatie vertegenwoordigen 13% van de totale groep Duchenne patiënten.

De testen in patiënten waren echter net niet overtuigend genoeg voor de “European Medicine Agency” (EMA) die beslist of een medicijn op de Europese markt mag komen. Net als bij de Drisapersen studie waar we het in NM99 over hadden waren de leeftijden van de deelnemers aan de studie niet optimaal gekozen. In januari 2014 weigerde het “Europees agentschap voor medicijnen” dan ook een aanvraag tot voorwaardelijke toelating op de markt van Translarna. Zo’n voorwaardelijke toelating komt er enkel als het gaat om een stof waarbij de volledige klinische testen nog niet zijn afgerond maar waar op basis van de eerste studies blijkt dat ze zeer veel kans maakt om een grote medische nood te lenigen, zoals in het geval van een ongeneeslijke ziekte. PTC Therapeutics kreeg na deze weigering echter de kans om extra informatie aan te leveren en bijkomende studies te doen, waarna het dossier in mei 2014 opnieuw zou besproken worden door het EMA.

Eens dit geweten was, hebben tal van patiëntenverenigingen van over heel Europa actief gelobbyd bij de artsen die hun land vertegenwoordigden bij het EMA. Zo ook Nema: samen met Duchenne Parent Project (DPP) België en onze Waalse zusterorganisatie ABMM spraken we de twee professoren die bij het EMA moesten stemmen voor België. We legden hen uit hoe belangrijk deze stof voor sommige van onze leden is, en brachten hen in contact met Dr. Nathalie Goemans, wiens groep als één van de studiecentra had gefungeerd en perfect op de hoogte was van alle wetenschappelijke argumenten pro én contra Ataluren/Translarna. Ook onderschreven we een gezamenlijke brief die vanuit de Europese patiëntenorganisaties werd gestuurd.

Hoe de Belgische commissieleden stemden weten we niet, maar dat deze acties van Europese patiëntenorganisaties samen een succes waren, is in ieder geval gebleken! Eind mei boog de EMA zich immers terug over een voorwaardelijke marktoelating, en deze keer werd deze wel goedgekeurd. Dit houdt concreet in dat Translarna voorlopig voor een jaar op de markt mag komen voor behandeling van jongens met een stopcodon mutatie. We mogen verwachten dat Translarna binnen een drietal maanden beschikbaar zal zijn. Er gelden wel twee beperkingen: ten eerste kan de stof enkel gegeven worden vanaf 5 jaar en moeten de jongens nog kunnen stappen, en ten tweede wacht men de definitieve fase 3 studie af die momenteel opgestart wordt (en de werkzaamheid van de stof moet bevestigen) vooraleer men beslist of de stof ook op de markt mag blijven.

Op zich al schitterend nieuws, want het zou de eerste keer zijn dat er een medicijn tegen Duchenne op de markt komt (weliswaar “slechts” werkzaam in de 13% stopcodon mutatie gevallen). Uiteraard hopen we dat de leeftijdsgrens en mobiliteitsvoorwaarde wegvallen eens de laatste klinische trial positief blijkt. Ook jonge kinderen en jongens die niet meer kunnen stappen zouden immers baat hebben bij de behandeling.

Exon-skipping met drisapersen dan toch op de rails

Bij publicatie van NM99 legden we nog uit dat de studies met drisapersen tijdelijk waren stopgezet na de onverwacht tegenvallende resultaten van de grote fase 3 klinische studie. Daarop werd de samenwerking met GlaxoSmithKline voor de ontwikkeling van het medicijn beëindigd en werden de studieresultaten in de afgelopen maanden door GSK overgedragen aan Prosensa, dat de ontwikkeling van het medicijn nu zelf dient voort te zetten. 

Omdat Prosensa niet de middelen en infrastructuur van een farmagigant als GSK bezit, wilde Prosensa zich eerst bezinnen en alle data uit de afgelopen studies herbekijken. Ook wilden ze zowel de behandelende artsen als de deelnemers van eerdere studies bevragen om te weten of beiden de toediening van drisapersen wilden verder zetten.

Einde mei kwam dan het goede nieuws dat Prosensa na feedback van patiënten en onderzoekers en op basis van analyses van de overgedragen gegevens uit de klinische studies de jongens uit de lopende studies terug in behandeling neemt. Zo worden alvast deze kinderen (die weldegelijk vaak positief reageerden op de stof) verder geholpen. In het derde kwartaal van 2014 zullen opnieuw doseringen worden toegediend aan de groep jongens die aan de eerdere studies deelnamen.

In een zogeheten posterpresentatie (nvdr.: door Dr. Nathalie Goemans van NMRC Leuven) op een Amerikaans congres bevestigde Prosensa de eerdere voorlopige analyse van de resultaten van een studie met gegevens van continue behandeling van 113 jongens met drisapersen gedurende 96 weken. Uit de zes minuten looptest bleek de afname in afstand slechts 5 meter, terwijl de afname bij jongens die een placebo (nepmiddel) kregen toegediend, 57 meter bedroeg. Bovendien bleek dat de loopafstand van Duchenne-jongens van 7 jaar of jonger met 8 meter was toegenomen, terwijl de patiënten met het placebomiddel juist 29 meter minder aflegden.

Voor het einde van juni 2014 hoopt Prosensa ook nadere mededelingen te kunnen doen over een eventuele verderzetting van het registratieproces voor het medicijn. Hoewel de toediening aan de beperkte groep die deelnam aan de studies voorlopig hervat kan worden, is er immers heel wat meer nodig om de stof ook erkend te krijgen als medicijn. Prosensa hoopt op basis van de reeds gevoerde klinische studies alvast een voorlopige toelating voor de markt te verkrijgen (net zoals translarna dus, zie hoger) in zowel de VS als Europa. De “Food and Drug Administration” in de VS (FDA, de tegenhanger van het EMA in Europa) liet overigens weten dat enkele bijkomende studies waarschijnlijk voldoende zullen zijn voor een definitieve toelating op de markt. Zoals eerder in NM99 gemeld, zal hiervoor o.a. een studie van het natuurlijk verloop van de ziekte nodig zijn. Zijn deze bijkomende studies positief, zou drisapersen dan definitief op de markt kunnen komen.

Dit is ook goed nieuws voor de diverse andere mutaties die met exon-skipping zouden behandeld kunnen worden. Zoals in NM99 reeds vermeld zijn er verschillende andere stoffen in diverse fasen van klinisch onderzoek. De positieve resultaten met drisapersen zullen de ontwikkeling van de andere kandidaat-medicijnen (die andere exonen doen overslaan) ongetwijfeld versnellen.

Utrofine oplossing voor de “moeilijke mutaties” en Becker? 

Hoewel bovenstaande allemaal zeer hoopgevend is, mogen we niet vergeten dat met ataluren/translarna tegen stopcodon-mutaties (goed voor 13%), en drisapersen voor het overslaan van exon 51 (ook 13%) nog steeds “maar” 26% van alle Duchenne-patiënten geholpen kan worden.

Uiteraard zijn er ook voor andere mutaties exon-skipping stoffen op komst, maar er zal altijd een groep jongens zijn waar de mutaties op een plek vallen die niet te herstellen is met exon-skipping. 

Het is dan ook goed nieuws dat er naast de verschillende producten die de aanmaak van het dystrofine-eiwit moeten herstellen ook een stof in ontwikkeling is die de aanmaak van het zgn. utrofine kan stimuleren.

Het utrofine-eiwit wordt normaal aangemaakt tijdens de vroege spierontwikkeling en bij spierherstel maar verdwijnt bij het volgroeien van de spieren. Op die moment komt dystrofine in de plaats. Het terug verhogen van het utrofine-niveau in de spiercellen zou dus de functie van het defecte dystrofine vermoedelijk kunnen overnemen. Daarom zou deze stof ook voor behandeling van de ziekte van Becker zinvol kunnen zijn. Of dat ook zo is, blijft uiteraard afwachten.

Verschillende firma’s werken aan utrofine-verhogende middelen, maar de firma Summit PLC staat hierin het verste: hun stof SMT C1100 doorliep met succes een eerste verkennende klinische trial. In deze vroege fase 1b studie werd de stof getest in slechts 12 patiënten. Men wilde vooral weten of de stof goed werd verdragen en hoe ze verdeeld werd in het lichaam. Toch bleek nu reeds dat bij de meeste van deze 12 deelnemers het niveau aan creatine kinase (CK, een indicator voor spierafbraak) in het bloed daalde door de behandeling. Wel was het zo dat de concentratie van de werkzame stof in het bloed sterk varieerde. Dit kan te maken hebben met het dieet bij inname of door andere ziekte-gerelateerde oorzaken. De firma bekijkt momenteel hoe deze variatie in de bloedspiegel kan voorkomen worden, en plant nieuwe klinische trials in najaar 2014. Uiteraard kan een stof stranden in elke fase van het klinisch onderzoek en is het nog veel te vroeg om te juichen, maar we mogen toch spreken van voorzichtig optimisme. Hoe dan ook zal het nog minstens vijf jaar of langer duren voor deze stof ook effectief op de markt kan komen, áls de werkzaamheid bevestigd wordt in verdere klinische trials...

Nut van screenen naar Duchenne via de hielprik

Met al deze ontwikkelingen in het achterhoofd kom ik tot slot graag nog even terug op het artikel in NM99 rond hielprikscreening. Dat artikel is immers plots wel erg actueel. Momenteel zijn er 3 studenten geneeskunde onder begeleiding van Universiteit Antwerpen en Nema gestart met een driejarig onderzoek naar de wenselijkheid en haalbaarheid van hielprikscreening naar de ziekten van Duchenne en Pompe. Met ataluren dat zicht geeft op een voorwaardelijke toelating op de markt en drisapersen in de laatste rechte lijn, wordt het meer dan ooit belangrijk dat jongens vroeg genoeg gediagnosticeerd worden zodat er zo snel mogelijk gestart kan worden met de behandeling. Wij zullen dan ook ten volle inzetten om Duchenne opgenomen te krijgen in de nationale screening naar aangeboren afwijkingen via hielprik. Meer hierover hopelijk in één van onze volgende edities!

Auteur: Patrik Claes - Verschenen in NM100, pag 54-56

Nuttige informatie en achtergrond: