Exon-skipping werkt mogelijk ook voor een aantal andere spierziekten

Bron: www.musculardystrophyuk.org - Auteur: Ozge Ozkaya - Vertaling: Nema-redactie - Verschenen in NM104, pagina's 64-65

Een nieuwe studie toont aan dat de exon-skipping technologie ook zou kunnen werken in andere aandoeningen dan Duchenne spierdystrofie. De studie werd geleid door Prof. Peter Zammit van het King’s College in Londen, één van de onderzoekers die steun krijgt van Muscular Dystrophy UK. De studie toont aan dat exon-skipping mogelijk kan gebruikt worden als therapie voor sommige mutaties die aan de basis liggen van Emery-Dreifuss spierdystrofie, Bekkengordel spierdystrofie 1B, Congenitale spierdystrofie, gedilateerde cardiomyopathie, en CMT type 2. Ook rond behandeling van FSHD en SMA met exon-skipping lopen momenteel nog andere onderzoeken.

Momenteel loopt er een klinische trial rond exon-skipping voor de behandeling van bepaalde mutaties van het dystrofine-gen die Duchenne spierdystrofie veroorzaken. Prof. Zammit en collega’s hebben voor het eerst aangetoond dat exon-skipping mogelijk ook gebruikt kan worden als therapie voor aandoeningen die veroorzaakt worden door zgn. “missense” mutaties. Dat zijn mutaties waarbij één “letter” in de genetische code vervangen wordt door een andere, wat tot gevolg heeft dat het eiwit waarvoor het aangedane gen codeert een verkeerd aminozuur heeft op de plaats van de mutatie. Hierdoor kan het aangetaste eiwit zijn functie in de cel niet efficiënt vervullen.

De wetenschappers hebben celkweken van zieke muizencellen en gezonde mensencellen gebruikt om aan te tonen dat missense mutaties kunnen gecorrigeerd worden door exon-skipping. Ze gebruikten daarvoor laminopathieën als model. Laminopathieën zijn ongeneeslijke degeneratieve aandoeningen die vooral spieren, hart, zenuwen en vetweefsel aantasten. Ze zijn hoofdzakelijk veroorzaakt door een missense mutatie in het LMNA-gen. Dat LMNA-gen codeert voor eiwitten die men “lamines” noemt. Die lamines vormen ondersteunende structuren voor de celkern en zijn belangrijk voor cellulaire functies. Missense mutaties in het LMNA-gen resulteren dan ook in een vormverandering van de celkern waardoor deze niet meer goed functioneert.

Prof. Zammit en zijn collega’s gebruikten eerst (onschadelijke) virussen om het DNA dat humaan lamine codeert in zieke muiscellen in te brengen. Wanneer ze het gen voor humaan lamine introduceerden werd de vorm van de celkern en de functie van andere belangrijke eiwitten van de kern hersteld. Dit gebeurde zelfs als uit dit humane gen vooraf het volledige exon 5 (het stuk waar de missense mutatie zit bij laminopathieën) verwijderd was. Dit toonde aan dat het overslaan van exon 5 (met de ziekmakende mutatie) dus een functioneel eiwit kan opleveren. Vervolgens wilde men stoffen ontwikkelen die in humane cellen exon 5 kunnen doen overslaan. Dit bleek mogelijk, wat de weg opent om ook in celkweken uit cellen van patiënten met laminopathieën te gaan testen of de celkernstructuur kan hersteld worden door exon 5-skipping. Als ook dit lukt, kunnen mensen met een mutatie in exon 5 mogelijk geholpen worden met exon 5-skipping therapie. Er zijn 20 gekende mutaties in exon 5 van het LMNA-gen. Het merendeel van deze mutaties is geassocieerd met neuromusculaire aandoeningen waaronder Emery-Dreifuss spierdystrofie, Bekkengordel spierdystrofie 1B, Congenitale spierdystrofie, gedilateerde cardiomyopathie, en CMT type 2.

Prof. Zammit zegt dan ook: “Ons werk toont aan dat exon-skipping mogelijk kan uitgebreid worden naar het behandelen van patiënten waarvan tot hiertoe werd gedacht dat ze geen voordeel konden hebben bij dit soort therapie”.

Molecular Dystrophy UK steunt al meer dan 25 jaar onderzoek naar het gebruik van exon-skipping voor de behandeling van Duchenne spierdystrofie. Momenteel steunen ze ook een project van Prof. Zammit waarin men onderzoekt of exon-skipping als therapie kan gebruikt worden voor FSHD. Ook onderzoek naar het toepassen van exon-skipping voor behandeling van SMA wordt door hen gesteund.   

Het volledige (zeer technische) wetenschappelijke artikel kan je lezen op: www.nature.com