International Conference on Duchenne & Becker Muscular Dystrophy in Rome

Het internationaal congres was een hele belevenis. Een aaneenschakeling van sessies over klinische studies, afgewisseld met ronde tafels en vraag- en antwoordsessies. Er waren ook getuigenissen van volwassen Duchenne jongens.

Het was ook een intensieve aangelegenheid,  niet alleen omwille van de volle agenda maar ook omwille van de simultaanvertaling van de presentaties. De Italianen werden door tolken in het Engels vertaald voor de niet-Italianen en omgekeerd. Niet simpel.

De setting was ook indrukwekkend. Het hotel Ergife is het grootste hotel waar ik al ooit verbleven heb. We sliepen in kamer 4614, om maar te zeggen. De zaal waar de conferentie doorging moet wel 50 bij 50 meter geweest zijn.

Ik schat dat we met een 500 tal aanwezigen waren tijdens die 2 dagen. Allemaal Duchenne ouders uit Italië en de rest van de wereld. Ilse, Emilie van Little O ( multidisciplinaire kinderpraktijk te Wilrijk ) en ikzelf waren de enige Belgen. Dr. Goemans was er dit jaar niet bij.

Verschillende van onderstaande studies werden in het verleden gesponsord door DPP België.

Enkele mooie sfeerbeelden.



Sessie 1: Pre-klinische studies

Tijdens de eerste sessies kwamen beloftevolle maar nog niet op mensen geteste studies aan bod. Ik heb zo goed als mogelijk getracht weer te geven wat ik begrepen heb. Hopelijk staan er niet te veel foutjes in. Ik ben immers geen wetenschapper, gewoon maar een Duchenne papa ;-)

Genome editing for Dmd (Annemieke Aartsma-Rus, LUMC)

Annemieke kwam praten over de Crispr techniek om het defect gen te corrigeren. Het is een alternatief voor exon skipping. Ze probeert op een andere wijze de exonenketting aan elkaar te plakken. Men 'knipt' als het ware een kapot stuk exon eraf zodat de overblijvende stukken mooi aan elkaar plakken. Het is een betere methode om meerdere exonen mee weg te knippen. Het werkt ook op het DNA en niet op het RNA, waardoor de correctie een permanent karakter krijgt en dus maar eenmalig toegediend zou moeten worden. Het is getest op de MDX muis waarbij het werkt en hetzelfde geldt ook voor duplicaties.

Knelpunten bij deze techniek:

- je moet de 'schaar' op de juiste plaats krijgen; als je op de verkeerde plaats knipt, richt je schade aan.
- het vervangt geen kapot weefsel; het moet dus op vroege leeftijd gebeuren.
- het geneest Duchenne niet, maar maakt er een Becker van
Zie ook via deze link.

Stereopure antisense for exon skipping (Wendy Erler van Wafe Life Science)

Dit is een optimalisatie van de bestaande exon skipping techniek. Het kan ook worden toegepast op de ziekte van Huntington. In eerste instantie mikken ze op exon 51. Tweede helft 2017 wordt er een phase 1 klinische trial gestart op zowel ambulante als niet ambulante jongens. En ook jongens die al in een studie zaten komen in aanmerking. ir.wavelifesciences.com.

Gen therapy for dmd (Carl Morris Solid Biosciences)

Deze firma mikt op verschillende wetenschappelijke benaderingen in parallel. Ze ontwikkelen oa. een AAV micro-dystrofine gen therapie. AAV wil zeggen dat ze gebruik maken van een klein virus dat de mens infecteert maar geen ziekte veroorzaakt. Micro dystrofine is een verkorte versie van het grote dystrofinegen Maar er zijn nog veel moeilijkheden te overwinnen. solidbio.com/research-and-development.

Micro-encapsulated sertoli cells (Gugliemlmo Sorci, Perugia university)

Sertolli cellen zijn cellen aanwezig in de testikels. Ze hebben blijkbaar een ontstekingsremmende eigenschap. Het geneesmiddel kan ook ingezet worden tegen andere ziektes, waaronder Huntington disease Muizen die het middel kregen, tonen veel minder fibrose en necrose. Ze lopen langer. Het zijn ook lange termijn effecten. En het immuun systeem detecteert ze niet. Het is ook mutatie onafhankelijk. Klinische trials moeten nog starten.

Andere aanpak om DMD te vertragen (Graziella Messina, Milan University)

Door het NFix proteïne te manipuleren kan de ziekte vertraagd worden en treedt er ook minder fibrose op  De spieren zijn zo meer beschermd tegen oxidatieve stress en beter bestand tegen vermoeidheid.

Sessie 2: Ronde tafel over nieuwe therapieën

Een aantal van de vorige sprekers nemen er aan deel.

Zoals we weten is het ontwikkelen van medicijnen zeer duur: het cijfer van 2 miljard euro voor elk medicijn dat de markt haalt, werd genoemd. Er zijn momenteel 24 geneesmiddelen in ontwikkeling voor Duchenne, waarvan reeds 3 op de markt. Er is onlangs nog een meeting geweest in Nederland, met clinici van verschillende onderzoekscentra, om de moeilijkheden te bespreken. Men had het oa over de beperkingen van het muismodel. Er worden soms stappen overgeslagen om sneller te kunnen gaan maar daardoor mislukken sommige trials. Er is veel variatie in de resultaten wat het moeilijk maakt om duidelijke conclusies te trekken. Er zijn betere selectiecriteria nodig om te kunnen starten met een trial.

Er waren ook 2 Italiaanse parlementairen aanwezig, met veel blabla en volgens mij weinig boemboem.

Ook was er een spreker van Aifa; de Italiaanse versie van EMA, zoals we in België de CTG hebben (Commissie Tegemoetkoming Geneesmiddelen, die minister De Block adviseert over terugbetaling). www.riziv.fgov.be

Luca Emili brak een lans voor het delen van de data (resultaten van de studies). Het is heel belangrijk om toegang tot data te hebben om die in verder/nieuw onderzoek te kunnen gebruiken, wat nu niet het geval blijkt te zijn. Kanttekening die hierbij gemaakt moet worden is dat de kwaliteit van de data gevalideerd moet worden en dat de kans op misinterpretatie zonder bijkomende toelichting groot is.

Sessie 3:  Ronde tafel over onafhankelijk leven

Er waren verschillende mooie getuigenissen van volwassen Duchenners die in een leefgemeenschap wonen en die ook werken. Ze getuigden hoe zij  zover geraakt waren en hoe belangrijk het voor hen was om onafhankelijk te kunnen leven, om niet afhankelijk te zijn van alleen de ouders. Er is momenteel veel technologie beschikbaar om het alleen leven te ondersteunen. Het kost ook minder aan de overheid, al mag dat niet de belangrijkste reden zijn.

Iemand getuigde over zijn studies aan de universiteit. Er waren speciale faciliteiten die hem het leven makkelijker maakten, bvb voice recognition software, digitaal onderwijs met ondersteuning van docenten. Het eerste jaar was zeer moeilijk, maar hij vond wel zijn weg aan de unief. Hij heeft gestudeerd voor biomedisch ingenieur en kan nu werken aan hulpmiddelen voor mindervaliden. 

De opvallendste getuigenis ging over sexualiteit door Massimiliano Ulivieri. Hij heeft er ook een boek over geschreven: "LoveAbility". Sex wordt beschouwd als iets wat mindervaliden niet nodig hebben. Dat klopt niet. Ze moeten dat zelf kunnen bepalen. Ze hebben intimiteit nodig. Onafhankelijk leven is daar een belangrijke stap in. Zo kunnen zij ook beter aan een relatie bouwen. 

Een andere getuigenis kwam van Carlo, die dacht hij nooit zou werken. Maar hij is afgestudeerd  in politieke wetenschappen en werkt nu bij de regionale regering van Lazio. In het begin was dit niet makkelijk. Zijn baas wist eerst niet goed welk werk hem te geven en zo kwam hij in een andere afdeling terecht waar hij nu al een hele tijd werkt.

En dan was er als laatste nog de getuigenis van Marco, die biomedische wetenschappen gestudeerd heeft en nu werkt aan het opstellen van een wiskundig model van de dystrofische skeletspier, samen met zijn grote voorbeeld prof Yvan Torrente aan het Dino Ferrari Center. Weetje: Dino Ferrari was de zoon van Enzo Ferrari van het legendarische automerk en is op zijn 24ste overleden aan Duchenne. www.concourselegance.com

Sessie 4 ging over Outcome Measures of met andere woorden meetinstumenten om de resultaten van klinische proeven te kunnen meten

Alessandra Ferlini had het over 'Stamcellen afgeleid van urine'.  Ze zijn blijkbaar zeer flexibel en kunnen evolueren in verschillende cellen, wat ze met een wetenschappelijke term totipotent noemen. Het zijn instrumenten om mutaties van de genen en het effect van geneesmiddelen te meten. Dit project wordt gesponsord door Ptc therapeutics en PPMD. www.ncbi.nlm.nih.gov

Het "Measure for measure project (meten om te meten) " door Eugenio Mercuri:

Het evalueren van de resultaten wordt bemoeilijkt door de hoge graad van variëteit van de resultaten. Resultaten zijn van persoon tot persoon verschillend, zoals ook de ziekte zich verschillend manifesteert van jongen tot jongen, afhankelijk van de mutatie, van de leeftijd, etc. Daarom zijn er controlegegevens nodig om de betrouwbaarheid van klinische trials te checken.

Deze controlegegevens zijn data die afkomstig zijn van de "natural history" studies.

Deze studies hebben wereldwijd het natuurlijk verloop van de ziekte van Duchenne in kaart gebracht door de Duchenners jarenlang testen te laten uitvoeren en deze gegevens te registreren.

Hierdoor zijn er nu heel wat data beschikbaar in verschillende landen.

Italië was een voortrekker maar ook in België zijn er veel data beschikbaar dankzij het BNMDR, waar ook NEMA.be (Vlaamse Spierziekten vereniging) en Dr. Goemans mee aan de kar trokken

Voor de jongere kinderen (jonger dan 6j) waren er nog geen meetinstrumenten ter beschikking, waardoor zij niet in aanmerking kwamen om aan klinische proeven deel te nemen. Daar komt nu verandering in. De zogenaamde Northstar test is herzien en kan gebruikt worden evenals de PUL test.

Als deze meetinstrumenten op punt staan is er ook minder nood om placebo's te gebruiken. www.musculardystrophyuk.org

Aangezien ook de ademhalingsspieren aangetast worden, is het ook belangrijk om daar meetinstrumenten voor te hebben.

Fabrizio Racca kwam spreken over de 'Respiratory database' en over de nieuwe SNIP test (meet de maximale capaciteit om te sniffen). De vorige meetinstrumenten gaven veel variatie in de resultaten bij dezelfde patiënt. De patiënten moeten goed meewerken. De SNIP zou veel meer betrouwbaar zijn. www.youtube.com

Er is ook veel te doen over BIOMARKERS als meetinstrumenten.

Dit zijn biologische meetinstrumenten, die bvb in een bloedstaal of in urine gemeten kunnen worden. Een voorbeeld zijn de biomarkers gebruikt om de diagnose te doen (aanwezigheid van creatine kinase of CK-level) of bvb de afwezigheid van dystrofine. Helaas is er nog geen therapeutische biomarker beschikbaar, die de resultaten van een klinische proef kan meten.

Dit werd de "holy grail" voor Duchenne genoemd. De biomarkers zelf moeten ook door de regulatoren goedgekeurd worden en doorlopen dus ook een 'approval proces' bij de EMA en FDA alvorens ze gebruikt mogen worden.

In januari was er in Nederland een heel productieve internationale workshop over meetinstrumenten om tot betere afspraken en betere samenwerking te komen mbt de ontwikkeling van biomarkers. 

Daarna was er een Q&A sessie.

Hier werd gezegd dat momenteel de MRI scan en de dystrofine analyse het verst staan om als biomarker te worden aanvaard. De vraag is of een MRI de biopsie zou kunnen vervangen. De MRI is heel betrouwbaar. Maar de MRI kan niet meten of dystrofine is hersteld. Er werd ook opgemerkt dat het soms gevaarlijk kan zijn om verschillende meetinstrumenten te gebruiken voor dezelfde trial. Goede resultaten in het ene en minder goede resultaten in de andere zou de regulatoren in verwarring kunnen brengen.

Ook werd opgemerkt dat het CK niveau niet als meetinstrument kan gebruikt worden, aangezien bij oudere jongens er minder CK aanwezig is omdat ze minder spieren hebben en niet door toedoen een geneesmiddel.

Sessie 5:  Klinische trials Fase 1 - 1,5

Tijdens deze sessie kwamen - de laatste van dag 1 -  een aantal bedrijven hun medicijn voorstellen. Het was toen al na 18h. Iedereen was vermoeid. Maar we bleven ervoor gaan. Het zijn ook heel interessante studies. Dit zijn medicijnen waarvoor reeds een fase 1 studie voor gehouden werd of momenteel lopende is.

Anti Myostatin  - Bristol Myers Squibb - Leslie Jacobson

Hun studie heet "Anti Myostatin".
Myostatine is het proteïne dat er voor zorgt dat onze spieren niet eindeloos doorgroeien.
Deze techniek bestaat erin om de hoeveelheid myostatine te regelen/verminderen zodanig dat de spieren sterker kunnen groeien.
Er is een fase 1 safety studie uitgevoerd op gezonde vrijwilligers.
De resultaten zijn OK op een lichte reactie op de injectiezone na.
Er is een verhoging van het CK-gehalte en een aangroei van het volume van de dijspieren. 
Er gaat een studie starten op ambulante Duchenne jongens van 6 tot 12 jaar (dubbel blind gevolgd door een open label). www.bmsstudyconnectdmd.com.

Cardiosphere derived cells - Houman Hennati - capricor therapeutics

Deze techniek maakt gebruik van stamcellen uit het hart.
Het medicijn Cap1002 is getest op Duchenne jongens en op volwassenen die een hartaanval hebben gehad.
Een hartaanval is momenteel de grootste doodsoorzaak van Duchenne jongens
Er is momenteel niets beschikbaar om een litteken op het hart te verwijderen. Dit wil Capricor realiseren.
De resultaten zijn veelbelovend. Bij muizen verbeterde de hartfunctie, ze konden langer lopen en ze leefden langer
Er loopt momenteel al 6 maanden een studie op 25 Duchenners, zowel ambulante als rolstoelgebonden jongens. 
capricor.com/product-pipeline/cap-1002

Rimaporide study - Stefane Precatelli - EspeRare

Het onevenwicht tussen calcium en sodium in de spiercellen wordt beschouwd als de oorzaak van spierafbraak bij Duchenne.
Dit geneesmiddel probeert daar een oplossing voor te geven door middel van een Nhe1 inhibitor.
Het doel is hier ook om het hart te beschermen en de afbraak van de spieren tegen te gaan.
Er zijn studies bezig op Duchenne jongens - fase 1. 
Nieuwe phase 2 en 3 studies moeten nog gestart worden.
Firma is op zoek naar een partner. esperare.org/en/rimeporide-duchenne-programme.

 

Update on mitochondrial biogenesis - george schreiner - Cardero therapeutics

Mitochondria zijn de benzine voor de spier- en hartcellen. 
Het product Epicathecin verhoogt de zuurstofopname en zorgt voor een lager plasma lactate en
voor een 75 percent verbetering in een biomarker van hartfalen.
Het verhoogt ook utrofine en dystrofine gehaltes in de spieren.
Een fase 2 study is bezig op rolstoelgebonden Duchenners.
Wordt getest d.m.v reactie van de bovenste ledematen m.b.v Microsoft Kinect technologie.
Verdere studies moeten nog gestart worden.
Het middel wordt oraal genomen. www.carderorx.com/research/scientific-summary

De eerste dag werd afgesloten met een lekkere feestmaaltijd, opgeluisterd door enkele mooie optredens door Project Onlus (oftewel DPP Italië) en een acte de présence van enkele rolstoelhockey teams. De boog moet niet altijd gespannen staan, niet waar. Daarna genoten we van een welverdiende nachtrust om de zondagmorgen opnieuw present te tekenen voor de laatste sessies met fase 2 en fase 3 studies.

Sessie 6: fase 2 clinical trials

Utrofin Modulation  - Ralf Rosskampf - Summit Therapeutics

Een klein biotech bedrijf uit Engeland heeft tot doel zowel jongere als oudere Duchenners te behandelen.
Hun studie is ook complementair met andere studies en richt zich op Utrofine.
Dystrofine en utrofine spelen een gelijkaardige rol in het lichaam. Utrofine is kleiner en dat heeft zo zijn voordelen.
Utrofine is aanwezig bij jongens met Duchenne en zorgt voor de ontwikkeling en herstelling van spieren.
Utrofine start het proces van spierherstel; na enige tijd, wanneer de spier verder groeit,  neemt dystrofine de rol over. 
Het doel van dit geneesmiddel is de productie van utrofine te behouden zodat het de rol van distrofine kan overnemen.
Het product noemt Ezutromid en wordt oraal ingenomen. Het is al getest op 100 gezonde vrijwilligers.
De fase 2 studie is bezig: op 40 Duchenners van 4 tot 8 jaar. De resultaten worden gerapporteerd in het 2de of 3de kwartaal van 2017. Aangezien ze een kleine firma zijn, gaan ze samenwerken met Sarepta om te producten commercialiseren.
Er wordt een nieuwe studie gestart in de 2de helft van 2017 in overleg met de regulatoren. En nadien nog een fase 3 studie.
Michelle Avery is de verantwoordelijk voor patiëntencontacten.
www.summitplc.com/programmes/duchenne-muscular-dystrophy

 

Edasalonexent (CAT-1004)  - Joanne Donovan - Catabasis Pharmaceuticals

Dit middel zou de ontstekingen en de vetvorming moeten tegengaan. Het is ook oraal in te nemen. Er is een studie gedaan op jongens van 4 tot 7 zonder steroïden. MRI scans worden genomen om de werking te meten. Er worden consistente verbeteringen vastgesteld in de 100 mg hoge dosisgroep t.o.v. placebo na 12 weken. Diarree en overgeven zijn vastgesteld als neveneffecten. Het  onderzoek loopt verder alsook de phase 2 studie met veel steun vanuit PPMD US.
www.catabasis.com/technology-pipeline/our-pipeline.php

Vamorolone  - Eric Hoffman - ReveraGen

Dit is een veelbelovend medicijn dat steroïden zou moeten vervangen, maar dan zonder de nefaste nevenwerkingen.
Het is een volledige nieuwe stof en heeft uiteindelijk niets te maken met steroïden.
Het is getest op muizen en op volwassen vrijwilligers. Er is een phase 2a studie bezig op Duchenners (zonder placebo)
Er worden geen biopsies genomen in de trials.  Ouders zijn betrokken bij de opzet van de studie.
Er gaat een fase 2b in Europa starten (dubbel blind met placebo en prednisone).
Ook in Gasthuisberg bij Dr. Goemans en in Gent wordt deze studie uitgevoerd.
Deze firma hecht ook veel belang aan biomarkers: gebaseerd op een druppel bloed de resultaten heel snel kunnen bepalen. Er werd hierover recent nieuwe wetgeving goedgekeurd in de VS.
www.reveragen.com/vamorolone/

Domagrozumab - Michael Binks - Pfizer 

Dit middel richt zich op het regelen van myostatine (proteïne dat ervoor zorgt dat spieren niet blijven groeien), wat moet leiden tot verminderd littekenweefsel- en vetvorming. Er is een fase 2 studie (met open label extensie) bezig over de wereld. Er worden effecten vastgesteld op groei van de spieren en op het lichaamsgewicht. Er zijn weinig tot geen nevenwerkingen. Het middel wordt toegediend met een infuus. http://dmdmyostatintrial.com/ door leden van Parent.

Sessie 7:  over fase 3 studies

Tijdens deze laatste sessie van het congres werden enkele medicijnen besproken, die binnen hopelijk afzienbare tijd goedgekeurd zullen worden door de regulatoren.

Givinostat - Paolo Bettica - Italfarmaco

Dit middel zou een effect hebben op regeneratie van de spieren en zou ook ontstekingsremmend werken.
Er is al 3 jaar een extensiestudie bezig. De meetresultaten tonen een stabilisering aan na 12 maanden toediening.
Safety is goed, beperkte bijwerkingen zoals braken in de beginfase.
Bijdrage was niet makkelijk te verstaan of was het de vermoeidheid, vandaar wat kort.
www.duchenneconnect.org

Raxone idebenone  - Thomas Meier - Santhera Pharmaceuticals

Dit geneesmiddel heeft tot doel de longfunctie te stabiliseren. De longfunctie gaat bij Duchenners over de jaren lineair naar beneden. Van het moment dat de jongens stoppen met steroïden komen er problemen met ademhaling. Er is reeds een fase 3 trial gehouden (Delos trial) met de volgende resultaten, die o.a. in The Lancet werden gepubliceerd

- vertraging van de achteruitgang van de longfunctie
- PEF (piekflow uitademing) verbetering
- minder kans op bronchitis
- minder hospitalisaties
- minder nood aan antibiotica om bronchitis te bestrijden

Het middel wordt oraal toegediend en ze hebben geen beperkingen op mutaties en leeftijd. Er zal nu een nieuwe trial gestart worden op jongens die steroïden nemen (Sideros trial). Zal in verschillende centra over gans de wereld gevoerd worden. Misschien ook in Gasthuisberg, aangezien daar ook de Delos trial werd gedaan olv Dr. Gunnar Buysse.

Er is een aanvraag ingediend bij de EMA om versneld goedkeuring te krijgen. www.santhera.com/health-care-professionals/our-pipeline/dmd

Exon skipping 51 45 53 - Edward Kaye - Sarepta 

De FDA heeft zijn goedkeuring gegeven voor Eteplirsen (Exon 51), nu omgedoopt tot Exondys

De aanvraag bij de EMA is lopend en in review. In Europa start er nog een trial op jongens van 6 maand tot 4 jaar. Ze plannen nog meer testen op zeer jonge kinderen in de toekomst. Ook voor exon 53 en 45 startte 1 jaar geleden een trial in het VK, Italië en Frankrijk (dose escalation study). De resultaten worden dit jaar verwacht en de studie zal verlengd worden. 

Wat zit er nog in de Sarepta pijplijn:

- plannen om ook andere exonen te skippen: 52, ...
- gen therapie met micro-dystrofine 
- een studie om de eiwitten te stabiliseren (ook voor andere ziektes)
Sarepta is ook bezig met veelbelovende peptide pmo's en studies zullen volgend jaar starten

www.sarepta.com/pipeline/exon-skipping-duchenne

Er werd daarna nog een ronde tafel gehouden over klinische trials en de verwachtingen van ouders/ patiënten naar de bedrijven.

Wat zijn de minimum verwachtingen van families om aan een trial deel te nemen, wat is het minimum voordeel dat ouders/patiënten verwachten van een studie. Ouders durven soms onderzoekers niet te ontgoochelen om toch maar te kunnen deelnemen. Families verwachten dikwijls te veel van medicijnen. Het zou vooraf veel duidelijker moeten zijn dat ouders/patiënten niet te veel moeten hopen maar dat hun deelname heel belangrijk is. Het moet ook duidelijk zijn dat een klinische trial ook geen 'walk in the park' is. Er zijn de verplaatsingen, de tijd, de littekens. Ouders moeten ook de resultaten kunnen krijgen van de trial van hun zoon. Vooraf zou een planning moeten doorgegeven worden, welke gegevens (algemene en individuele)  wanneer ter beschikking gesteld worden. Bedrijven kunnen die info bezorgen aan de sites/behandelende dokters, die deze overmaakt aan de patiënten. De bedrijfswereld stond hier open voor. Waarom zijn placebo's nog nodig, werd gevraagd? Als de kennis van het natuurlijk verloop voldoende groot is, dan is er geen nood meer voor placebo. Maar dit is momenteel nog niet het geval. Er werd besloten met het feit dat de stem van de patiënt zelf het belangrijkste is: wat is hun mening, trials geven hen hoop en zelfs de minste verbetering is het waard. Met als voorbeeld een jongen die na toediening van Eteplirsen niet meer snurkte en terug kon draaien in bed...

Dat was het einde van het congres en dus ook mijn laatste bijdrage.

Hopelijk vonden jullie die informatief en kunnen we jullie met DPP België up to date blijven houden.

Duchenne Parent Project
www.duchenne.nl
dpp@nema.be
Facebook: Duchenne Parent Project België

18-19 februari 2017 – Verschenen in het ledentijdschrift NM111 - Auteur: Jo Rooseleers